越來(lái)越多的證據(jù)表明，新冠病毒會(huì)通過(guò)多種機(jī)制引起“腦霧”等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

　　撰文 | Michael Marshall

　　來(lái)源 | Nature Portfolio

　　COVID-19損害大腦的機(jī)制越來(lái)越清晰了。新的證據(jù)表明，新冠病毒（SARS-CoV-2）攻擊大腦的途徑可能不只一種：它可以直接攻擊特定腦細(xì)胞，可以減少腦組織供血，也可以誘導(dǎo)會(huì)損害腦細(xì)胞的免疫分子的產(chǎn)生。

　　感染新冠病毒會(huì)對(duì)大腦產(chǎn)生影響，出現(xiàn)記憶喪失和卒中等癥狀。耶魯大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家Serena Spudich認(rèn)為關(guān)鍵點(diǎn)在于：“我們能對(duì)這些異常癥狀進(jìn)行早期干預(yù)，避免它們發(fā)展成長(zhǎng)期問(wèn)題嗎？”

　　在一項(xiàng)研究[1]統(tǒng)計(jì)的COVID-19住院患者中，80%的人出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。面對(duì)如此高的發(fā)病率，研究人員希望不斷增加的證據(jù)能為更好的治療方法指明方向。

　　　侵入大腦

　　新冠病毒可以引起非常嚴(yán)重的后果：6月發(fā)布的一篇預(yù)印本論文[2]比較了患者感染COVID-19前后的大腦圖像，發(fā)現(xiàn)大腦皮質(zhì)多個(gè)區(qū)域的灰質(zhì)變少了。

　　疫情初期，研究人員曾猜測(cè)新冠病毒可能會(huì)以某種方式進(jìn)入大腦并感染神經(jīng)元這種負(fù)責(zé)傳遞和處理信息的細(xì)胞，從而造成傷害。但之后的研究[3]發(fā)現(xiàn)，新冠病毒其實(shí)很難突破血腦屏障——大腦的防御系統(tǒng)，也不一定會(huì)以明顯的方式損害神經(jīng)元。

　　專(zhuān)家認(rèn)為，新冠病毒進(jìn)入大腦的一種可能方式是通過(guò)與大腦相鄰的嗅粘膜（鼻腔內(nèi)表面）。新冠病毒經(jīng)常在鼻腔中被發(fā)現(xiàn)——這也是使用鼻拭子檢測(cè)COVID-19的原因之一。

　　即便如此，“大腦中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)很多病毒”，Spudich說(shuō)。她參與撰寫(xiě)的一篇綜述探討了這方面的尸檢結(jié)果等證據(jù)，于4月[4]在線發(fā)表。但這不意味著新冠病毒完全不會(huì)感染腦細(xì)胞。

　　新的研究顯示，新冠病毒可以感染大腦中大量存在、功能豐富的星形膠質(zhì)細(xì)胞。加州大學(xué)舊金山分校的神經(jīng)學(xué)家Arnold Kriegstein說(shuō)：“星形膠質(zhì)細(xì)胞在支持腦功能方面的作用很大”，包括為神經(jīng)元的正常工作提供營(yíng)養(yǎng)。

　　Kriegstein和同事在1月發(fā)布的一篇預(yù)印本論文[5]中報(bào)道，新冠病毒會(huì)優(yōu)先感染星形膠質(zhì)細(xì)胞而不是其他腦細(xì)胞。研究團(tuán)隊(duì)將大腦類(lèi)器官（實(shí)驗(yàn)室中從干細(xì)胞生長(zhǎng)而來(lái)的微型類(lèi)腦結(jié)構(gòu)）暴露在新冠病毒中，發(fā)現(xiàn)新冠病毒幾乎只感染星形膠質(zhì)細(xì)胞這一種細(xì)胞。

　　為證實(shí)這些實(shí)驗(yàn)室研究，巴西坎皮納斯大學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)主任Daniel Martins-de-Souza參與的一個(gè)研究組在2月發(fā)布的一篇預(yù)印本論文[6]中報(bào)告，他們分析了26名COVID-19死者的大腦標(biāo)本，在腦細(xì)胞確實(shí)被新冠病毒感染的5例標(biāo)本中，66%的受感染細(xì)胞為星形膠質(zhì)細(xì)胞。

　　Kriegstein認(rèn)為，星形膠質(zhì)細(xì)胞受到感染可以解釋一些與COVID-19相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，特別是疲勞、抑郁和“腦霧”（brain fog），腦霧包括意識(shí)錯(cuò)亂和健忘等癥狀。“這些癥狀或許不能反映神經(jīng)元受到了損傷，但可以反映出某些功能障礙。這可能與星形膠質(zhì)細(xì)胞的脆弱性是一致的。”

　　即使星形膠質(zhì)細(xì)胞沒(méi)有被新冠病毒感染，它們也會(huì)受到影響。6月21日發(fā)表的一項(xiàng)研究[7]比較了8名COVID-19死者的大腦和14例對(duì)照組的大腦。研究人員在感染者的大腦中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新冠病毒的蹤跡，但他們發(fā)現(xiàn)，一些星形膠質(zhì)細(xì)胞的基因表達(dá)受到了影響，這些細(xì)胞不能正常工作。

　　路易斯安那州立大學(xué)什里夫波特分校的生理學(xué)家Ricardo Costa的小組正在研究新冠病毒對(duì)腦細(xì)胞的影響，他說(shuō)，鑒于以上研究結(jié)果，研究人員想知道，需要多少腦細(xì)胞被感染或受損才會(huì)引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

　　遺憾的是，Kriegstein認(rèn)為這可能沒(méi)有一個(gè)簡(jiǎn)單的答案。他指出，同樣是受損，但某些腦區(qū)的細(xì)胞（包括神經(jīng)元）可能會(huì)比其他細(xì)胞造成更多的功能障礙。

　　　供血受阻

　　越來(lái)越多的證據(jù)表明，新冠病毒還可以通過(guò)減少腦部供血影響大腦，這種情況下，新冠病毒會(huì)破壞神經(jīng)元的功能并最終殺死它們。

　　周細(xì)胞存在于全身名為毛細(xì)血管的小血管中——大腦中也有。2月的一篇預(yù)印本論文發(fā)現(xiàn)，新冠病毒可以感染大腦類(lèi)器官中的周細(xì)胞樣細(xì)胞[8]。

　　今年4月，倫敦大學(xué)學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家David Attwell和同事發(fā)布了一篇預(yù)印本論文，報(bào)道了新冠病毒影響周細(xì)胞行為的證據(jù)[9]。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在倉(cāng)鼠的大腦切片中，新冠病毒會(huì)抑制周細(xì)胞受體的功能，導(dǎo)致組織內(nèi)毛細(xì)血管收縮。“事實(shí)證明，這會(huì)造成很大的影響。”Attwell說(shuō)。

　　Spudich認(rèn)為這是一項(xiàng)“很酷”的研究，“這可能誘發(fā)了我們?cè)谶@些小血管卒中看到的一些永久性損傷。”

　　Attwell認(rèn)為，治療血管收縮性高血壓的藥物或許對(duì)部分COVID-19病例有用。目前有兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在研究降壓藥氯沙坦對(duì)COVID-19的治療效果。

　　免疫功能障礙

　　不斷積累的證據(jù)還顯示，一些神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和損傷是機(jī)體自身免疫系統(tǒng)遇到新冠病毒后過(guò)度反應(yīng)，甚至是失去功能的結(jié)果。

　　德國(guó)神經(jīng)退行性疾病中心的神經(jīng)免疫學(xué)家Harald Prüss說(shuō)，過(guò)去15年的研究逐漸發(fā)現(xiàn)，一些人的免疫系統(tǒng)會(huì)在感染后無(wú)意制造出攻擊自體組織的“自身抗體”（autoantibody）。這會(huì)引起長(zhǎng)期疾病，如視神經(jīng)脊髓炎會(huì)讓人出現(xiàn)視力喪失、四肢無(wú)力等癥狀。Prüss在5月發(fā)表的一篇綜述文章[10]中總結(jié)了自身抗體可以穿過(guò)血腦屏障的證據(jù)，以及它們?nèi)绾螌?dǎo)致從記憶障礙到精神病等各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

　　這種機(jī)制也可能出現(xiàn)在COVID-19中。去年發(fā)表的一項(xiàng)研究中[11]，Prüss和同事從人體分離出了新冠病毒抗體，發(fā)現(xiàn)其中一種抗體能夠保護(hù)倉(cāng)鼠免受感染和肺部損傷。該研究的目的是發(fā)現(xiàn)新的療法。但研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，一些抗體可以與腦組織結(jié)合，說(shuō)明它們可能會(huì)損傷腦組織。“我們目前正在嘗試在臨床和實(shí)驗(yàn)上證明這一點(diǎn)。”P(pán)rüss說(shuō)。

　　去年12月在線發(fā)表的另一項(xiàng)研究中，Prüss參與的一個(gè)小組分析了11名COVID-19重癥患者的血液和腦脊液，這些病人均出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[12]。這些人的體內(nèi)都產(chǎn)生了能與神經(jīng)元結(jié)合的自身抗體。Prüss說(shuō)，有證據(jù)表明，給患者靜脈注射另一種抗體——免疫球蛋白——以抑制自身抗體的有害作用“非常成功”。

　　星形膠質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞和自身抗體這三種機(jī)制并不是相互排斥的，而且也不排除還有其他機(jī)制：COVID-19感染者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可能是多重因素導(dǎo)致的。Prüss說(shuō)，一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是，每種機(jī)制引起的病例各占了多少，“這將直接決定治療方法”。