文｜胡香赟

　　編輯｜海若鏡

　　經(jīng)歷了2023年的“百花齊放”，當(dāng)前ADC藥物市場的兩大特點正在更明顯地體現(xiàn)：一方面，交易、并購空前繁榮，金額動輒數(shù)十、上百億美元的案例接連不斷；另一方面，“內(nèi)卷”的現(xiàn)象更加突出。截至去年上半年，全球在研ADC項目仍超600個，1/3以上已進入臨床階段。

　　當(dāng)“繁榮”和“擁擠”同在，初創(chuàng)Biotech的ADC藥物開發(fā)應(yīng)該怎么走？近日，詩健生物創(chuàng)始人周清博士向36氪分享了他的思考。

　　早年間，周清曾在Abgenix參與全球首個基于轉(zhuǎn)基因小鼠的全人源抗體新藥研發(fā)，隨后在Amgen也負責(zé)多個抗體研發(fā)項目，回國后加盟嘉和生物擔(dān)任首席科學(xué)官。2017年，周清主導(dǎo)創(chuàng)立詩健生物，專注開發(fā)具有差異化優(yōu)勢的ADC創(chuàng)新藥物。現(xiàn)階段，公司秉持“小團隊、輕資產(chǎn)”管理理念，員工近90%為研發(fā)人員。

　　2023年上半年，詩健生物完成近億元規(guī)模的A+輪融資。目前，公司的B輪融資已啟動，歡迎投資機構(gòu)與公司聯(lián)系。

　　在ADC藥物研發(fā)領(lǐng)域，中國企業(yè)是當(dāng)之無愧的主力軍，在研項目占全球ADC管線比例近50%，許多集中在HER-2、TROP-2、CLDN18.2、EGFR、B7-H3等靶點上，同質(zhì)化和競速問題突出。這種情況下，周清認為，競速不是小公司的強項，應(yīng)該把更多精力放到“創(chuàng)新的FIC靶點項目上”。

　　目前，全球已獲批的ADC藥物雖已有15款之多，名單也會迅速擴容，但相關(guān)藥物研發(fā)“依然面臨很多技術(shù)瓶頸”，比如在ADC的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)上，存在藥代動力學(xué)性質(zhì)不理想，ADC清除快，藥物暴露低，穩(wěn)定性差，毒素脫靶毒性過強等問題；再比如在腫瘤病理機制和靶分子方面，原發(fā)或繼發(fā)耐藥導(dǎo)致藥效不夠持久，靶分子表達豐度不夠高、腫瘤異質(zhì)性強導(dǎo)致ADC藥效不顯等。這些都為后來者的技術(shù)突破提供想象空間。

　　周清認為，想要真正克服這些障礙，還是需要開發(fā)“更好的ADC技術(shù)平臺”。具體而言，詩健生物自主研發(fā)的ADC技術(shù)平臺EZWi-Fit?著重解決了安全性有效性兼顧的問題。該平臺選用穩(wěn)定可降解聯(lián)接子和拓撲異構(gòu)酶I（TopI）抑制劑載荷，這一載荷分子具有廣泛的抗腫瘤活性，同時又保留了TopI抑制劑中低活性細胞毒載荷的安全性優(yōu)勢。通過數(shù)據(jù)明顯看出，該平臺產(chǎn)生的針對多種靶點的ADC體內(nèi)活性“明顯高于其他TopI抑制劑為載荷的ADC”。在包括MMAE、Dxd在內(nèi)的多種載荷分子耐藥模型上顯示出強大的抗腫瘤活性。此外，在靶點表達水平低、異質(zhì)性高的多種PDX模型上，也展現(xiàn)出了腫瘤抑制和消除的作用。

　　目前，詩健生物已系統(tǒng)地完成了平臺技術(shù)的機制研究，在分子、細胞和體內(nèi)水平完成了抗耐藥、旁觀者效應(yīng)、低表達靶點腫瘤模型上的體內(nèi)活性等方面闡明了機理，為該技術(shù)相對國際對標技術(shù)平臺的競爭優(yōu)勢提供了具有說服力的客觀證據(jù)。詩健生物也在以此為依托拓展“First-in-Class”和“Best-in-Class”ADC管線的布局。

　　同時，詩健生物針對技術(shù)平臺的對外授權(quán)也在同步進行。去年年底，詩健生物和蛋白質(zhì)組學(xué)研發(fā)企業(yè)昱言生物達成合作，就EZWi-Fit?與后者發(fā)現(xiàn)的First in class靶點及抗體達成ADC合作開發(fā)協(xié)議。相關(guān)臨床前數(shù)據(jù)已證實雙方技術(shù)聯(lián)合開發(fā)的ADC與其他ADC技術(shù)平臺產(chǎn)物相比，在多種復(fù)雜腫瘤模型上有效性，以及非人靈長類的安全性上都顯示出Best in Class潛質(zhì)。據(jù)悉，目前該ADC的國際授權(quán)也在積極推進，不久后或?qū)⒂瓉硎讉€運用EZWi-Fit?技術(shù)平臺ADC出海的好消息。

　　詩健生物當(dāng)前的核心管線ESG401在臨床安全及有效性上也獲得了驗證：這是一款Trop2靶點ADC藥物，也是當(dāng)前眾多ADC企業(yè)瞄準的主要靶點之一。由于Trop2靶點在正常組織中也有相當(dāng)程度的表達，所以給ADC的開發(fā)帶來很大挑戰(zhàn)。首個FDA批準的Trop2 ADC Trodelvy選用的是中低活性的SN38作為載荷分子，將抗體偶聯(lián)比（DAR）值提升到了8。但由于linker不穩(wěn)定，也導(dǎo)致載荷在循環(huán)中的脫落非常明顯，游離的載荷分子產(chǎn)生了脫靶毒性，患者在臨床上會出現(xiàn)粒細胞降低、遲發(fā)性嚴重腹瀉等副作用，未及時處理可能會危及生命，在產(chǎn)品說明書中用“黑框警告”標明。

　　為降低這些副作用，詩健生物在ESG401的設(shè)計上，沿用SN38載荷分子維持DAR值為8的同時，采用了穩(wěn)定可降解的linker，既降低了載荷分子在循環(huán)中的脫落，也提高了腫瘤特異的載荷釋放，安全性得到大幅提高。

　　據(jù)介紹，在臨床前GLP非人靈長類毒理實驗中，ESG-401的最大非顯著毒性劑量高達100 mg/kg，“明顯高于已經(jīng)披露數(shù)據(jù)的任何其他ADC”。血液毒性上，和對標藥物相比，ESG401造成的粒細胞降低發(fā)生率更低，程度更輕；消化道毒性方面，三級以上的腹瀉罕見。“說明我們把競品黑框警告里的一項消滅掉了。”

　　周清介紹，這些安全性上的突破不僅讓ESG-401在臨床試驗中保證了劑量爬升，使藥物展現(xiàn)更強有效性，比如在多種組織型的乳腺癌中看到腫瘤應(yīng)答，臨床試驗中相當(dāng)高比例的乳腺癌并發(fā)腦轉(zhuǎn)移病灶也能隨著治療而縮小，甚至有兩例消失；這些安全性和有效性優(yōu)勢也必定會在后續(xù)商業(yè)化過程中讓產(chǎn)品更有競爭力。目前，該管線針對多種組織型的乳腺癌的PhIb臨床試驗已經(jīng)處在收尾階段，研發(fā)進展在同類國產(chǎn)臨床項目中位列第二。

　　此外，詩健生物還有多條管線在研，臨床管線方面例如針對B細胞惡性腫瘤的FIC靶點藥物ESG-206，該管線在中國和澳大利亞的臨床申請均已獲批，在國內(nèi)PhI劑量爬坡過半，安全性良好，不僅觀察到PD marker變化，還在多種類型的復(fù)發(fā)難治淋巴瘤患者中觀察到非常積極的腫瘤應(yīng)答。該管線適應(yīng)癥未來可延伸至自免疾病治療領(lǐng)域。

　　對外合作方面，周清坦言，當(dāng)前的ADC創(chuàng)新藥管線交易是“買方市場”。決定一款A(yù)DC資產(chǎn)優(yōu)劣的，不僅在于其潛在適應(yīng)癥的寬闊程度，靶點是否新穎，還要從研發(fā)進展領(lǐng)先程度、安全性和有效性證據(jù)等多個維度進行判斷。“賣方手上的數(shù)據(jù)越多，項目的階段越深入，就越有競爭力。”

　　這方面，突出的管線數(shù)據(jù)給了詩健生物尋求合作的底氣。“去年，我們在ASCO上披露臨床一期的部分數(shù)據(jù)后，引起了相當(dāng)多國際同行的關(guān)注。目前，公司也在與潛在合作廠商協(xié)商未來ESG401商業(yè)化的多種可能形式。”

　　“新藥研發(fā)是場馬拉松，而不是短跑。與MNC達成授權(quán)交易只是研發(fā)的新起點，而不是終點，管線最終能否從紅海中脫穎而出，關(guān)鍵看找到并解決關(guān)鍵瓶頸。優(yōu)秀的ADC藥物是通過抗體、linker和payload的復(fù)雜適配來實現(xiàn)安全性和有效性的微妙平衡，而不是三者簡單機械的排列組合。基于對ADC領(lǐng)域靶點、適應(yīng)癥等方面等深刻認識，以及研發(fā)能力、經(jīng)驗和know-how，乃至穩(wěn)定的服務(wù)商和供應(yīng)商網(wǎng)絡(luò)，對高效和成功的研發(fā)都非常重要。”周清如是說。