文｜胡香赟

　　編輯｜海若鏡

過去四年間，醫(yī)療賽道經(jīng)歷了“過山車”式的暴漲與暴跌，如今寒冬已經(jīng)彌漫了兩年多。據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2023年醫(yī)療健康賽道一級(jí)市場融資金額總計(jì)830億人民幣，同比下降34.41%；與2021年相比，總額腰斬。 2024怎么投、如何退？行業(yè)下跌走勢(shì)何時(shí)見底？中國市場還能否支撐投資醫(yī)療創(chuàng)新的信仰？2024年開局之際，36氪訪談了四位在醫(yī)療賽道從業(yè)超十年的投資人，以及三位創(chuàng)新藥企創(chuàng)始人，選取其中精華思考，成文《醫(yī)療2024展望：現(xiàn)金流為王，誰能拿到「續(xù)命藥」？》。 其中，為保證觀點(diǎn)連續(xù)性，受訪者的全部觀點(diǎn)在此單獨(dú)發(fā)布。本篇中，圣因生物創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官王為民博士將為我們?cè)斒霎?dāng)前海內(nèi)外小核酸藥物賽道的發(fā)展現(xiàn)狀。王為民也是業(yè)界領(lǐng)先的小核酸藥物化學(xué)家之一，擁有近30年研究經(jīng)驗(yàn)。2023年年底，圣因生物宣布完成超8000萬美元A+輪融資。 以下為王為民觀點(diǎn)全文：

　　過去一年，國內(nèi)小核酸藥物賽道發(fā)生了挺多事情。產(chǎn)品方面，諾華的PCSK9抑制劑英克司蘭鈉注射液（Inclisiran）正式獲批，還有很多小核酸藥物取得臨床積極進(jìn)展，說明小核酸藥物的發(fā)展?jié)摿臀磥砩虡I(yè)化表現(xiàn)仍值得期待。融資角度，雖然生物醫(yī)藥行業(yè)市場行情較2022年還有所下降，但小核酸較其他賽道呈現(xiàn)逆勢(shì)增長的現(xiàn)象，而且很多都集中在早期項(xiàng)目上。

　　2023年，全球小核酸領(lǐng)域BD交易共31起，披露金額超80億美元。羅氏、諾和諾德、GSK等MNC頻頻現(xiàn)身。BD交易不斷說明這個(gè)賽道不僅受資本青睞，還在得到大藥企的關(guān)注。早年間，其實(shí)很多MNC進(jìn)入過這個(gè)領(lǐng)域，但礙于技術(shù)壁壘紛紛退出了。近幾年，隨著小核酸平臺(tái)技術(shù)的突破，很多新的研究方向也都有人在推進(jìn)研究，比如化學(xué)修飾做到了讓它的藥效非常穩(wěn)定，實(shí)現(xiàn)半年甚至一年打一針的持久療效，讓小核酸這個(gè)藥物類別真的擁有和小分子、大分子藥物競爭的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，尤其是在慢性病領(lǐng)域。

　　目前，幾乎大家熟知的MNC都對(duì)小核酸賽道很感興趣。他們不僅會(huì)在內(nèi)部布局，也做合作協(xié)議、收購。在美國，一些處于早期階段，甚至臨床前或剛進(jìn)入臨床階段的企業(yè)也會(huì)被收購或與大藥企達(dá)成研發(fā)合作，比如諾華和DTx Pharma，Avidity Biosciences和Bristol Myers Squibb。

　　在國內(nèi)，小核酸藥物還處在發(fā)展早期或上升期，很多公司短期可能沒有能力去真正開發(fā)一些更新的技術(shù)，存在一定的同質(zhì)化競爭。國內(nèi)團(tuán)隊(duì)的技術(shù)突破一方面集中在肝靶向平臺(tái)這些已經(jīng)得到驗(yàn)證的領(lǐng)域上，或者心血管和代謝疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等熱門的、有過臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的適應(yīng)癥，以盡快驗(yàn)證自研平臺(tái)和技術(shù)；另一方面在于集中突破小核酸藥物肝外靶向的技術(shù)壁壘，自主研發(fā)潛在的first-in-class肝外平臺(tái)技術(shù)及藥物，填補(bǔ)全球肝外領(lǐng)域空白。

　　心血管疾病等領(lǐng)域的市場還是非常大的，只要你的管線質(zhì)量足夠強(qiáng)，比對(duì)標(biāo)的臨床化合物有更好的效果，在臨床場景中還是會(huì)有競爭性的。當(dāng)然，這對(duì)公司的經(jīng)驗(yàn)積累、技術(shù)突破都有很高要求，尤其是對(duì)標(biāo)企業(yè)的藥物臨床效果已經(jīng)很好的情況下。

　　說到底，小核酸藥物的成藥性和遞送平臺(tái)有著絕對(duì)的關(guān)系，沒有遞送就不可能成藥。只有在平臺(tái)創(chuàng)新上有突破，才能在未來的“競速”中取得核心競爭力，甚至率先使用自己的平臺(tái)實(shí)現(xiàn)技術(shù)突破。

　　目前，海外企業(yè)在GalNAc這類比較核心的遞送技術(shù)上的布局相對(duì)密集，國內(nèi)企業(yè)面臨的門檻其實(shí)更高。但這方面其實(shí)并沒有一個(gè)非常基礎(chǔ)的專利能把大家都“屏蔽”掉，所以不會(huì)出現(xiàn)一家壟斷的局面。不過，企業(yè)要想申請(qǐng)專利保護(hù)自己的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，一定要是新型的，別人沒有做過。就用GalNAc遞送系統(tǒng)技術(shù)來舉例，很多企業(yè)可能是把它的結(jié)構(gòu)改一下，或許的確會(huì)有不同的效果，但未必是一個(gè)非常明顯的“黑與白”的區(qū)別。

　　從肝外遞送的角度，國外領(lǐng)先的小核酸公司也都處于早期研發(fā)階段，許多領(lǐng)域沒有像GalNAc這樣成熟有效的系統(tǒng)，后來者的發(fā)揮空間會(huì)更大，也是當(dāng)前核心的突破方向所在。但想再找到一個(gè)像GalNAc這么特異性的、高效的系統(tǒng)并不容易，所以核心在于怎樣去設(shè)計(jì)遞送系統(tǒng)、解決肝外遞送不同環(huán)節(jié)上的問題，能否產(chǎn)生內(nèi)吞、如何進(jìn)入細(xì)胞、甚至是如何更有效地和蛋白結(jié)合，這些環(huán)節(jié)都很重要。

　　技術(shù)之外，未來國內(nèi)小核酸公司想反超，還有一些其他優(yōu)勢(shì)。首先在于制造成本。目前小核酸的成本控制是所有企業(yè)需要解決的一大挑戰(zhàn)，但利好的是，國內(nèi)的小核酸原料正在逐漸實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)替代，未來的原料成本有望大幅下降。在此基礎(chǔ)上，如果企業(yè)在早期的平臺(tái)設(shè)計(jì)和研發(fā)時(shí)就將生產(chǎn)成本作為重要考量因素，比如圣因生物設(shè)計(jì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)在早期就考慮了工藝放大和生產(chǎn)成本的因素，未來有望在可及性方面表現(xiàn)更大優(yōu)勢(shì)。

　　此外，雖然現(xiàn)階段中國企業(yè)還沒有原研新藥上市，但因?yàn)槭袌龊突颊呷后w龐大，小核酸企業(yè)在臨床資源、臨床開發(fā)速度上會(huì)比海外企業(yè)有更大的優(yōu)勢(shì)。在肝外遞送這些新平臺(tái)的開發(fā)上，海外企業(yè)很多也處在臨床前階段或者剛進(jìn)入一期臨床，大家基本站在同一個(gè)起跑線上，機(jī)會(huì)很多。

　　這些是現(xiàn)階段國內(nèi)企業(yè)有優(yōu)勢(shì)的方面，但也存在一定的不足，最重要的是缺少人才。因?yàn)閲鴥?nèi)小核酸領(lǐng)域發(fā)展相對(duì)較晚，擁有行業(yè)經(jīng)驗(yàn)的人才比較稀缺，許多新招聘的員工需要企業(yè)重新培養(yǎng)，這也對(duì)中高層研發(fā)人員的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)和領(lǐng)導(dǎo)能力提出更高要求。這是當(dāng)前所有公司都面臨的挑戰(zhàn)，也可以說是整個(gè)領(lǐng)域最緊迫的問題，不過我們也相信隨著研發(fā)投入的增加和更多人才的加入，這個(gè)問題會(huì)慢慢得到解決。

　　當(dāng)前，融資對(duì)于許多初創(chuàng)企業(yè)來說也是巨大的挑戰(zhàn)。雖然馬上到春天了，但資本寒冬似乎還沒完全結(jié)束，對(duì)初創(chuàng)企業(yè)來說，如何有效分配資源，打造具備核心競爭力的差異化產(chǎn)品，更快拿出優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)，決定了企業(yè)如何安全度過寒冬。在小核酸藥物賽道，由于大部分初創(chuàng)公司都還處于早期階段，項(xiàng)目臨床數(shù)據(jù)相對(duì)有限，更多都還是臨床前細(xì)胞或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，因此團(tuán)隊(duì)還是一個(gè)比較直觀的判斷因素。

　　雖然有上述挑戰(zhàn)，小核酸藥物賽道依然充滿了各種機(jī)遇。2024年，會(huì)有更多企業(yè)在這個(gè)領(lǐng)域布局，臨床數(shù)據(jù)、BD交易也會(huì)更多。在這個(gè)過程中，保持創(chuàng)新發(fā)展、持續(xù)合作，是小核酸企業(yè)的核心命題。